A marosvásárhelyi római katolikus egyházközség megalakulása valamikor a 12. század végére vagy a 13. század elejére tehető. Romanus alesperes-plébános a pápai tizedjegyzék szerint a legtöbb adót fizette Székelyföldön. A középkori plébánia több papja és káplánja ismert, azonban a vidék e legnépesebb gyülekezetére vonatkozó adatok ebben a korban szórványosak. Az egyházközség Szent Miklós tiszteletére szentelt temploma a hitújítás után elpusztult.
A konventuális minorita szerzethez tartozó ferencesek a 14. század elején telepedtek meg Marosvásárhelyen, kolostort, majd a 14. század utolsó harmadában és a 15. század első felében templomot építettek maguknak. A Boldogságos Szűz tiszteletére szentelt épület tornyát a 15. században emelték. Az épületegyüttest 1446-ban Hunyadi János kormányzó átadta a rend obszerváns ágának, akik 1556-ig, a reformációig birtokolták azt. A középkorban jelen voltak Vásárhelyen a leánynevelő apácák, a beginák, valamint a betegeket gondozó ferences apácák, a Szentlélek-rendi testvérek is.
A 16. század közepén elterjedt hitújítás következtében a katolikus egyházközség megszűnt, a ferences kolostort iskolává alakították át. A katolikus egyházi élet 1702-ben indult újra, amikor jezsuita szerzetesek telepedtek le a városban. Előbb Boér Simon fogarasi főkapitány házában miséztek, majd fakápolnát építettek. 1727-ben Antalffy János püspök engedélyt adott a gyülekezet plébániaként való megszervezésére. 1728-ban letették a jelenlegi plébániatemplom alapkövét, melyet 1750-ben szentelt fel báró Sztoyka Zsigmond Antal püspök. A jezsuiták 1773-ig vezették a plébániát, működtették az elemi és a középiskolát. 1797-től egyházmegyés papok látták el a szolgálatot. A 18. század első felében visszatértek a városba a Ferenc-rendi szerzetesek is.
A 19. század plébánosai közül Horváth Pál újjászervezte az egyháztanácsot, úgy, hogy az a társadalom különböző osztályait képviselje. Veszely Károly a leányiskola ügyének megoldásába kezdett, de ez csak utódának, Kovács Ferencnek sikerült. Az 1890-es évek elején felépült leányiskolában a mallersdorfi ferences nővérek tanítottak egészen az 1948-as államosításig. Karácson Márton 1875-től kezdődő jelentős tanári–nevelői munkássága alatt vált nyolcosztályos főgimnáziummá a hatosztályos csonka fiúgimnázium. Fenntartója, az Erdélyi Római Katolikus Státus a 20. század elején új épületet és internátust építtetett az intézménynek. Karácson Márton 1899-ben Kovács Ferenc bártfai apát, pápai prelátus, marosi főesperes örökébe lépett. Plébánosként a hitélet megújításán, a leányiskola fejlesztésén fáradozott. A plébániát nyomasztó anyagi terhek hordozásában számtalanszor kivette a részét. A 20. század elején, plébánossága idején fejeződtek be a templom restaurálási munkálatai. Utóda Jaross Béla kitartással, odaadó munkával dolgozott a hitélet megújításán, az oktatás ügyén. Megalapította és irányította a helyi Mária Kongregációt, egy ideig vezette az Oltáregyletet, később felvigyázta az egyesületi tevékenységet. Plébánosként újjászervezte az első világháború alatt tönkrement plébániát, küzdött az iskolákért, intézményekért. A békepapi mozgalom idején, az 1950-es évek elején lecserélték, megalázták. Márton Áron püspök szabadulása után került vissza az esperesség és a plébánia élére 1959-ben bekövetkezett haláláig.
1959–1992 között Léstyán Ferenc főesperes-plébános vezette az egyházközséget. A város rohamos növekedésének köszönhetően a hívek száma egyre nőtt, szükségessé vált az egyházi intézményhálózat átszervezése és bővítése, új templomok és plébániák létesítése. 1968-ban az egyház beleegyezett a főtéri ferences kolostor és templom lebontásába, és helyette a Szabadság utcai negyedben második plébánia létrehozásába. A következő évtizedek nagy eredménye a város negyedeiben megvásárolt magánházak számára megszerzett misézési engedélyek voltak. Így imaházak létesültek a Hidegvölgyben, a Kövesdombon, a Tudor negyedben, Meggyesfalván és Remeteszegen. 1990-ben sikerült elintézni, hogy mindenik kápolna, mint plébánia kapjon működési engedélyt, a szükséges állások előirányzásával együtt. 1992 után – a Hidegvölgy kivételével – a lakónegyedekben önálló plébániák létesültek.
1973-ban egy emeletes épületet építettek a plébánia keleti részéhez, 1985-ben pedig a templom mögé épült újabb emeletes épület, amelyben két hittanterem és két garázs is helyet kapott. Erre 1998-ban ráépítettek még egy emeletet. Csató Béla főesperes-plébános idejében Deus Providebit Tanulmányi Ház épült a plébánia udvarán.